Ингибирование белка PP2A усиливает противоопухолевый иммунный ответ при раке кишечника
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Для более глубокого понимания опухолей с микросателлитной нестабильностью (MSI) как ключа к преодолению колоректального рака (КРР), данное исследование демонстрирует, что ингибирование протеинфосфатазы 2A (PP2A) может привести к потере генов системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR), вызывая дефицит MMR (MMRd). Это приводит к конверсии микросателлитно-стабильных (MSS) опухолей в опухоли типа MSI. Ингибирование PP2A запускает эту конверсию через два различных пути: путем усиления фосфорилирования белка ретинобластомы и усиления фосфорилирования гистондеацетилазы 2 (HDAC2). Кроме того, инактивация PP2A повышает ответ опухолей MSI на блокаду иммунных контрольных точек (ICB). Резюмируя: ингибирование PP2A инициирует выработку неоантигенов, усиливает инфильтрацию цитотоксических Т-лимфоцитов и улучшает ответ на ICB. Данные результаты были получены на животных моделях, а также на линиях раковых клеток человека и тканевых микрочипах. Для реализации эффективной терапии на основе этих выводов, будущие исследования должны быть направлены на изучение влияния дисрегуляции мРНК или мутаций генов на адаптивную и приобретенную устойчивость к ICB
ПРЕДПОСЫЛКИ
Около 15% спорадических случаев колоректального рака (КРР) тесно связаны с опухолями с микросателлитной нестабильностью (MSI) и дефектами репарации ДНК (MMR). По сравнению с микросателлитно-стабильными (MSS) опухолями, изучение механизмов развития MSI-опухолей является более практичной стратегией, так как они демонстрируют лучший прогноз и более выраженный ответ на блокаду иммунных контрольных точек (ICB) — вид иммунотерапии. Исследования показывают, что пациенты с дефицитом MMR (MMRd) лучше реагируют на терапию PD-1 (ингибиторами контрольных точек). Несмотря на это, молекулярные механизмы процесса до сих пор не подтверждены. В то же время, хотя терапия, направленная на протеинфосфатазу 2A (PP2A), привлекает значительное внимание, эффект от её активации или ингибирования остается неопределенным. Количество исследований влияния PP2A на внутренние сигнальные пути опухоли и ответ на ICB по-прежнему крайне мало. В связи с этим данное исследование преследует две цели: изучить механизм MMRd и проверить влияние ингибирования PP2A на конверсию опухолей из типа MSS в тип MSI. Результаты этой работы не только дадут ответы на нерешенные вопросы, но и предложат жизнеспособные способы борьбы с раком через воздействие на PP2A
СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МИР
В 2020 году колоректальный рак (КРР) стал второй по значимости причиной смерти от онкологических заболеваний в мире, унеся почти 1 миллион жизней. Он занял третье место по распространенности среди мужчин и второе среди женщин, уступив лишь раку молочной железы. Глубокое изучение потенциала ингибирования PP2A в борьбе с КРР открывает путь к созданию принципиально новых методов лечения. Расширение базы знаний и внедрение более эффективной терапии даст огромному количеству пациентов шанс на выживание, что напрямую соответствует ЦУР ООН №3: Хорошее здоровье и благополучие