Преодоление нейродегенеративных заболеваний путем инициирования аутофагии с помощью придопидина
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Данное исследование раскрывает сигнальный путь, лежащий в основе действия придопидина как агониста, стимулирующего аутофагию для защиты нейронов. При возникновении патологических угроз в моторном нейроне придопидин способствует отделению шаперонного белка SIGMAR1 от HSPA5. Это позволяет SIGMAR1 переместиться к ядерной поре и выступить в роли шаперона для нуклеопорина POM121. Затем POM121 рекрутирует KPNB1, создавая эффективный канал транспортировки фактора TFEB из цитозоля в ядро, что критически важно для инициации аутофагии.Впервые разъяснено влияние агонистов и антагонистов SIGMAR1 на его шаперонную активность, что доказывает: SIGMAR1 является лиганд-регулируемым шапероном. Результаты показывают, что в присутствии шаперона структурный нуклеопорин POM121 также служит сигнальной молекулой, обеспечивающей TFEB-опосредованную аутофагию. Примечательно, что придопидин эффективно защищает моторные нейроны NSC34 от токсичности, вызванной $H_{2}O_{2}$ и патогенными повторами $(G4C2)_{288}$. В отсутствие придопидина экспансия гексануклеотидных повторов РНК (HRE) нарушает транспорт TFEB, препятствуя взаимодействию между SIGMAR1 и POM121. Объединение этих открытий с текущими клиническими разработками придопидина позволит будущим исследованиям сфокусироваться на создании высокоэффективной терапии нейродегенеративных заболеваний
ПРЕДПОСЫЛКИ
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и боковой амиотрофический склероз (БАС), тесно связаны с нарушениями процессов аутофагии. При БАС-фронтотемпоральной лобарной дегенерации (БАС-ФТД) аутофагия нарушается из-за дефекта транспортировки транскрипционного фактора TFEB из цитозоля в ядро. Гексануклеотидная экспансия повторов (G4C2) в РНК (HRE) является причиной этого нарушения, однако точный молекулярный путь до сих пор не был описан. Между тем, хотя шаперонный белок SIGMAR1 играет ключевую роль в аутофагии, лежащий в его основе механизм оставался неясным. Таким образом, данное исследование направлено на устранение этих неопределенностей, а также на изучение механизма нейропротекторного действия придопидина. Результаты работы указывают на то, что воздействие на SIGMAR1 позволяет разработать фармакологический подход для борьбы с заболеваниями, вызванными нарушениями аутофагии
СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МИР
Миллионы людей во всем мире страдают от нейродегенеративных заболеваний. Сообщается, что только в Соединенных Штатах жертвами болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона стали примерно 6 миллионов и 1 миллион человек соответственно. Эти тревожные цифры могут быть снижены благодаря методам терапии, нацеленным на шаперонный белок SIGMAR1. Объясняя, как придопидин активирует SIGMAR1, данное исследование прокладывает четкий путь для разработки новых методов лечения нейродегенеративных заболеваний (ЦУР ООН №3: Хорошее здоровье и благополучие)