Ко-таргетинг PKCδ/SGLT1 для повышения терапевтической эффективности ИТК EGFR у пациентов с НМРЛ
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Данное исследование предоставляет убедительные доказательства того, что перестройка метаболизма глюкозы может способствовать развитию приобретенной резистентности немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR TKI). Результаты показывают, что клетки НМРЛ с приобретенной устойчивостью к EGFR TKI более толерантны к аутофагии, вызванной дефицитом глюкозы. Это происходит из-за метаболического сдвига в сторону повышенного потребления глюкозы и усиления гликолиза, вызванного активацией натрий-глюкозного ко-транспортера 1 (SGLT1). Данный процесс запускается EGFR, фосфорилированным по остатку Thr678, и зависит от протеинкиназы С-дельта (PKCδ). Таким образом, комбинация ингибитора SGLT1 с EGFR TKI демонстрирует синергетический эффект в снижении роста опухоли и поглощения глюкозы как in vitro, так и in vivo. Будущие исследования могут быть направлены на определение того, участвуют ли гормональные рецепторы в регуляции экспрессии SGLT1 в тканях рака легкого
ПРЕДПОСЫЛКИ
Рецептор EGFR — мембранная тирозинкиназа — признан критическим онкогеном, способствующим онкогенезу, митогенезу и прогрессированию различных видов рака, включая немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Для лечения НМРЛ были разработаны и одобрены малые молекулы ингибиторов тирозинкиназы (TKI), нацеленные на АТФ-связывающий карман домена EGFR. Однако вторичные мутации EGFR и активация альтернативных рецепторных тирозинкиназ (RTK) создают обходные пути, приводящие к отсутствию ответа на терапию. При этом данные факторы не объясняют полностью развитие приобретенной резистентности у пациентов. Растущее число доказательств подтверждает, что EGFR влияет на перестройку сети метаболизма глюкозы для стимуляции опухоли. В связи с этим данное исследование направлено на изучение путей метаболической перенастройки глюкозы у пациентов с резистентностью к EGFR TKI. Полученные данные могут лечь в основу эффективной стратегии преодоления устойчивости к терапии
СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МИР
Приблизительно 85% случаев рака легкого классифицируются как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Мутации, приводящие к амплификации и сверхэкспрессии EGFR, напрямую связаны с прогрессированием этого заболевания. Использование ингибиторов тирозинкиназы EGFR для блокировки сигнальных путей показало многообещающую эффективность, однако, к сожалению, у большинства пациентов со временем развивается резистентность. Многочисленные доказательства подтверждают, что EGFR стимулирует рост опухоли путем перестройки сетей метаболизма глюкозы. Выявив биологические механизмы, связывающие метаболическую перенастройку глюкозы с устойчивостью к терапии, данное исследование расширяет возможности повышения эффективности существующего лечения. В конечном итоге, предложенная комбинация ингибитора SGLT1 с EGFR TKI может стать новой терапевтической стратегией, направленной на снижение уровня смертности среди пациентов с НМРЛ (ЦУР ООН №3: Хорошее здоровье и благополучие)