Стимуляция репарации двуцепочечных разрывов ДНК с помощью белка MRNIP
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
С помощью исследований in vitro и in vivo данная работа раскрывает фундаментальный механизм репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), осуществляемый белком MRNIP (белок, взаимодействующий с комплексом MRN). В своей внутренне неупорядоченной области MRNIP образует конденсаты, которые концентрируют комплекс MRN в "жидкоподобные капли". При возникновении и обнаружении разрывов ДНК эти конденсаты MRNIP стремительно перемещаются к месту повреждения и способствуют связыванию ДНК с концентрированным комплексом MRN. Это запускает аутофосфорилирование киназы ATM, что приводит к ускорению ответа на повреждение ДНК и резекции концов разрыва, стимулируя репарацию путем гомологичной рекомбинации (HR). Между тем, в тканях с радиационным проктитом наблюдается более низкая экспрессия MRNIP по сравнению с нормальными тканями прямой кишки. Это указывает на то, что воздействие на конденсаты MRNIP может помочь повысить чувствительность опухолевых клеток к радиотерапии и предотвратить развитие радиационного проктита. В дальнейшем авторы планируют напрямую раскрыть механизмы влияния конденсатов MRNIP на процесс распознавания разрывов ДНК комплексом MRN
ПРЕДПОСЫЛКИ
Репарация двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), несомненно, является критическим процессом для поддержания жизнеспособности организмов. Нарушения в этом механизме с высокой вероятностью приводят к разрушительным последствиям, таким как рак, гибель эмбрионов и неврологические расстройства. В процессе репарации комплекс MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) выступает в роли сенсора разрывов и инициатора ответа на повреждение ДНК. Однако до сих пор оставалось неясным, как именно комплекс MRN так стремительно обнаруживает и связывает ДНК при возникновении повреждений. В то же время разделение фаз "жидкость-жидкость" (LLPS) — процесс, при котором молекулы конденсируются в плотную фазу (высококонцентрированные капли), в то время как остальная часть раствора образует разбавленную фазу, — всё чаще связывают с восстановлением ДНК. Это указывает на то, что LLPS может играть ключевую роль в репарации DSB. В связи с этим в рамках международного сотрудничества с Онкологическим центром Университета Сунь Ятсена (Китай) и самим Университетом Сунь Ятсена было проведено глубокое исследование роли конденсатов MRNIP в регуляции HR-опосредованной репарации, а также влияния LLPS на функции MRNIP. Результаты этого исследования станут важнейшим ориентиром для будущих работ, направленных на борьбу с заболеваниями, вызванными дефектами репарации ДНК
СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МИР
Двухцепочечные разрывы ДНК (DSB) являются самым серьезным типом повреждения генетического кода. Если их оставить без внимания, они неизбежно приводят к апоптозу, генным мутациям и канцерогенезу. Для преодоления дефектов репарации ДНК необходимо глубокое фундаментальное понимание лежащих в их основе механизмов. Путь, раскрытый в данном исследовании, дает ключевое представление о процессах восстановления DSB, и, таким образом, эта работа полностью соответствует ЦУР ООН №3: Хорошее здоровье и благополучие